Beta-Caryophyllen bei Nervenschmerzen nach Chemotherapie – natürliche Hilfe bei Neuropathie?

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Die heutige Publikation konzentriert sich auf Beta-Caryophyllen (BCP) – eine natürliche Verbindung, die unter anderem in Hanf vorkommt und helfen kann, neuropathische Schmerzen zu lindern, insbesondere solche, die durch Chemotherapie verursacht werden.

Link zur Publikation

Einleitung – Was behandelt der Anfang des Artikels?

In der Einleitung beschreiben die Autoren, was eine chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist und welche Mechanismen sie verursachen.

Was ist eine chemotherapieinduzierte Neuropathie, und welche Symptome treten auf?

Die periphere Neuropathie ist eine häufige Nebenwirkung der Krebsbehandlung mit Medikamenten wie Platinverbindungen (z. B. Oxaliplatin), Taxanen und Vinca-Alkaloiden. Sie kann in zwei Formen auftreten:

• Akute Neuropathie – tritt schnell während der Behandlung auf.
• Chronische Neuropathie – kann Monate oder sogar Jahre nach Abschluss der Therapie andauern.

Häufige Symptome der Neuropathie sind:

• Schmerzen bei Berührung (Hyperalgesie)
• Kribbeln oder Taubheitsgefühl (Parästhesien)
• Unangenehme Empfindungen wie Brennen oder Stromschläge (Dysästhesien)
• Plötzliche, stechende Schmerzen (Lanzinierende Schmerzen)

Diese Symptome betreffen meist Hände und Füße, was ein charakteristisches "Handschuh- und Socken"-Muster erzeugt.

Wie häufig tritt Neuropathie nach der Gabe von Oxaliplatin auf?

Die Einleitung betont, dass Oxaliplatin (OXA), das u. a. bei der Behandlung von Darmkrebs eingesetzt wird, besonders häufig Neuropathien verursacht:

• 98 % der Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, erleiden eine akute Neuropathie.
• Im Rahmen der FOLFOX-Therapie (Leucovorin, Fluorouracil, Oxaliplatin) berichten 71 % der Patienten von neuropathischen Symptomen.
• 84 % der Patienten klagen über eine Verschlechterung der Lebensqualität aufgrund der Neuropathie, selbst noch zwei Jahre nach Abschluss der Behandlung.

Was passiert in den Nerven während einer Oxaliplatin-induzierten Neuropathie (OIPN)?

Die Autoren erklären, dass die Oxaliplatin-induzierte Neuropathie mehrere Ursachen hat:

• Schädigung der DNA in Nervenzellen:
  • Oxaliplatin bindet an die DNA der Nervenzellen – sowohl im Zellkern als auch in den Mitochondrien.
  • Dies stört deren Funktion und führt schließlich zum Zelltod.

• Oxidativer Stress:
  • Es entsteht eine übermäßige Menge reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Nervenzellen schädigen.

• Neuroinflammation (Nervenentzündung):
  In der Rückenmarkregion sammeln sich entzündungsfördernde Zytokine, wie:
  • TNF (Tumornekrosefaktor)
  • IL-1 beta (Interleukin-1 beta)
    Dies führt zu einer Schädigung der Neuronen und einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit.

• Gestörte Weiterleitung von Nervensignalen:
  Oxaliplatin stört die Funktion wichtiger Ionenkanäle, darunter:
  • Kalziumkanäle (Ca²⁺)
  • Kaliumkanäle (K⁺)
  • Natriumkanäle (Na⁺)
    Dies führt zu einer übermäßigen Übertragung von Schmerzsignalen.

Warum sind CB2-Rezeptoren bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen wichtig?

In der Einleitung wird auch die Rolle der CB2-Rezeptoren, die Teil des Endocannabinoid-Systems sind, beschrieben:

• CB2-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in Immunzellen, wie:
  • B-Lymphozyten
  • Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen)
  • Monozyten und Neutrophilen
    Im Nervensystem sind sie in den Mikrogliazellen (den Immunzellen des Gehirns) lokalisiert.

• Aktivierung der CB2-Rezeptoren:
  • Verringert Entzündungen
  • Lindert Schmerzen
  • Schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress

Ein wichtiger Vorteil: Die Aktivierung der CB2-Rezeptoren verursacht keine psychoaktiven Effekte, die typisch für die CB1-Rezeptoren sind.

Was ist Beta-Caryophyllen, und warum weckt es Interesse?

Die Autoren heben hervor, dass sich die Forschung auf Beta-Caryophyllen (BCP) konzentriert – eine natürliche Verbindung, die unter anderem in folgenden Pflanzen vorkommt:

• Hanf (Cannabis sativa)
• Oregano (Origanum vulgare)
• Zimt (Cinnamomum verum)
• Gewürznelken (Syzygium aromaticum)
• Schwarzer Pfeffer (Piper nigrum)

Warum ist Beta-Caryophyllen besonders?

• Selektive Aktivierung der CB2-Rezeptoren: Wirkt entzündungshemmend und schmerzlindernd, ohne psychoaktive Effekte.
• Keine Bindung an CB1-Rezeptoren, wodurch Rauschzustände vermieden werden.
• Beeinflusst PPARγ-Rezeptoren, die wichtig für die Entzündungsregulation und den Zellschutz sind.
• Antioxidative Wirkung: Reduziert schädliche freie Radikale.

Ziel der Studie – Was wollten die Autoren untersuchen?

In der Einleitung fassen die Autoren die Ziele der Studie zusammen:

• Prüfung der Wirkung von Beta-Caryophyllen (BCP) auf Schmerz, Entzündung und oxidativen Stress bei Mäusen mit Oxaliplatin-induzierter Neuropathie (OIPN).
• Untersuchung der Rolle der CB2-Rezeptoren, um zu bestätigen, ob sie für die schmerzlindernde Wirkung von BCP verantwortlich sind.
• Bewertung des Einflusses von BCP auf die krebsbekämpfende Wirkung von Oxaliplatin, um sicherzustellen, dass BCP die Krebsbehandlung nicht abschwächt.
• Überprüfung der Sicherheit von BCP, insbesondere ob es Veränderungen im Blutbild verursacht.

Ergebnisse des Experiments mit Beta-Caryophyllen (BCP) im Modell der Oxaliplatin-induzierten Neuropathie (OIPN):

Agnes et al. (2023). Supplementary Figure S1. β-Caryophyllen hemmt durch Oxaliplatin induzierte periphere Neuropathie bei Mäusen
Quelle: Antioxidants (Basel). 2023;12(10):1893. doi:10.3390/antiox12101893.
Lizenz: CC BY 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Schlussfolgerungen – Was zeigt die Studie?

Wir setzen unsere Besprechung der Veröffentlichung fort und gehen nun auf die Schlussfolgerungen ein, in denen die Autoren ihre Ergebnisse zusammenfassen. Ziel der Studie war es zu prüfen, ob Beta-Caryophyllen (BCP) eine wirksame Unterstützung bei der Behandlung von durch Oxaliplatin verursachter peripherer Neuropathie (OIPN) bieten kann und ob es die Wirkung der Chemotherapie beeinflusst.

Kann Beta-Caryophyllen eine wirksame Therapie gegen Neuropathie durch Oxaliplatin sein?

Die Autoren heben hervor, dass ihre Forschung zeigt, dass Beta-Caryophyllen (BCP) Potenzial als unterstützende Therapie gegen die durch Oxaliplatin verursachte Neuropathie (OIPN) hat. Die Wirkung von BCP beruht auf:

• Aktivierung der CB2-Rezeptoren, die Schmerzen und Entzündungen lindern.
• Regulierung von Entzündungen und Reduzierung von oxidativem Stress im Rückenmark.

Beeinträchtigt Beta-Caryophyllen die Wirkung der Chemotherapie?

Ein zentrales Ergebnis der Studie ist, dass BCP die Wirksamkeit von Oxaliplatin (OXA) in der Krebstherapie nicht verringert. Die Experimente an tumortragenden Mäusen zeigten:

• BCP beeinträchtigt die antitumorale Wirkung von Oxaliplatin nicht.
• BCP hat keinen Einfluss auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen, was bedeutet, dass es das Immunsystem während der Chemotherapie nicht schwächt.

Wirkt Beta-Caryophyllen nur vorbeugend oder auch therapeutisch?

Die Studie zeigte, dass BCP sowohl:

• Vorbeugend wirkt – bei Verabreichung zu Beginn der Therapie verhinderte es das Auftreten von Schmerzen (mechanische und kälteinduzierte).
• Therapeutisch wirkt – wenn es nach dem Auftreten der Neuropathie verabreicht wurde, linderte es bestehende Schmerzen.

Das bedeutet, dass BCP nicht nur Nervenschäden vorbeugt, sondern auch bestehende Symptome wirksam behandelt.

Blockiert Beta-Caryophyllen die schädliche Wirkung von Oxaliplatin?

Die Autoren erklären, dass BCP nicht durch die Blockierung der genotoxischen Wirkung von Oxaliplatin auf die Nervenzellen wirkt (d.h., es stoppt nicht die DNA-Schädigung durch Platin). Stattdessen:

• Unterbricht es die Schmerzsignalwege und reduziert die Schmerzempfindlichkeit.
• Verringert es die Überempfindlichkeit gegenüber Berührung und Kälte durch Aktivierung der CB2-Rezeptoren.

Wie vergleichen sich die Ergebnisse mit anderen Studien zu CB2-Rezeptoren?

Die Autoren beziehen sich auf andere Studien zu CB2-Rezeptor-Agonisten bei chemotherapiebedingter Neuropathie und vergleichen die Wirkung von Beta-Caryophyllen (BCP) mit synthetischen CB2-Agonisten:

In einem Modell für Paclitaxel (Taxoid)-induzierte Neuropathie:

• Beta-Caryophyllen (BCP): Verringerte mechanische und kälteinduzierte Schmerzen, ähnlich wie synthetische CB2-Agonisten.
• CB2-Agonist AM1710: Reduzierte die Reaktion auf Berührung und Kälte in einem Modell für Paclitaxel-induzierte Neuropathie.
• CB2-Agonist MDA7: Verbessert die Reaktion auf mechanische Schmerzen und reduziert Überempfindlichkeit.
• Gemischter CB1/CB2-Agonist CP55,940: Linderte mechanische Schmerzen und zeigte, dass die Aktivierung sowohl der CB1- als auch der CB2-Rezeptoren eine schmerzlindernde Wirkung haben kann.

In einem Modell für Cisplatin (Platinverbindung)-induzierte Neuropathie:

• CB2-Agonist JHW-133: Reduzierte signifikant mechanische Schmerzen im Modell der Cisplatin-induzierten Neuropathie.

Schlussfolgerung aus dem Vergleich:

Beta-Caryophyllen (BCP) zeigt eine schmerzlindernde Wirkung, die synthetischen CB2-Agonisten ähnlich ist, was bestätigt, dass CB2-Rezeptoren ein wichtiger therapeutischer Angriffspunkt für die Behandlung chemotherapiebedingter neuropathischer Schmerzen sind.

Ist die schmerzlindernde Wirkung von Beta-Caryophyllen mit CB2-Rezeptoren verbunden?

Um zu bestätigen, dass die Wirkung von BCP durch die Aktivierung der CB2-Rezeptoren vermittelt wird, führten die Autoren Experimente mit selektiven CB2-Agonisten und -Antagonisten durch:

• CB2-Rezeptor-Antagonist (SR144528):

  • Blockierte die schmerzlindernde Wirkung von BCP bei mechanischen Schmerzen.
  • Dies bestätigt, dass die Linderung mechanischer Schmerzen durch BCP CB2-Rezeptor-abhängig ist.

• Selektiver CB2-Rezeptor-Agonist (GW405538):

  • Reduzierte mechanische Schmerzen ähnlich wie BCP.
  • Dies bestätigt zusätzlich, dass die Aktivierung der CB2-Rezeptoren eine Schlüsselrolle bei der Schmerzreduktion spielt.

Schlussfolgerung aus den Rezeptorstudien:

• Mechanische Schmerzen: Die analgetische Wirkung von Beta-Caryophyllen hängt von CB2-Rezeptoren ab.
• Kälteinduzierte Schmerzen: Die Wirkung ist unabhängig von CB2-Rezeptoren, was auf einen anderen Wirkmechanismus hinweist, wahrscheinlich durch antioxidative Eigenschaften oder die Aktivierung von PPARγ-Rezeptoren.

Kann Beta-Caryophyllen bei Neuropathien durch andere Chemotherapeutika helfen?

Die Autoren betonen, dass ihre Ergebnisse, zusammen mit anderen Studien zu CB2-Rezeptor-Agonisten, darauf hindeuten, dass Beta-Caryophyllen (BCP) ein breites Potenzial zur Behandlung chemotherapiebedingter neuropathischer Schmerzen haben könnte.

Potenzielle Anwendungsgebiete:

• Oxaliplatin-induzierte Neuropathie (OIPN): Hauptgegenstand dieser Studie – BCP reduzierte Schmerzen signifikant.
• Paclitaxel-induzierte Neuropathie (Taxoide): BCP zeigte eine vergleichbare Wirkung zu synthetischen CB2-Agonisten, was auf eine breitere Wirksamkeit bei verschiedenen Chemotherapeutika hinweist.
• Cisplatin-induzierte Neuropathie (Platinverbindungen): Auch hier wurde CB2-Rezeptor-Aktivierung als effektiver Mechanismus gegen neuropathische Schmerzen bestätigt.

Schlussfolgerung zu den Anwendungsmöglichkeiten:

Als natürlicher CB2-Rezeptor-Agonist hat BCP das Potenzial:

• Breite schmerzlindernde Wirkung bei verschiedenen Chemotherapie-induzierten Neuropathien zu erzielen.
• Sicher und verträglich zu sein, da es die Wirksamkeit der Chemotherapie nicht beeinträchtigt und das Immunsystem schont.

Endgültige Schlussfolgerungen – Die wichtigsten Erkenntnisse aus der Studie

Ist Beta-Caryophyllen wirksam gegen Oxaliplatin-induzierte Neuropathie?
Die Versuche an Mäusen zeigten, dass Beta-Caryophyllen (BCP):

• Mechanische Schmerzen (z. B. Berührungsschmerz) – sowohl vorbeugend als auch therapeutisch – lindert.
• Kälteinduzierte Schmerzen – die Überempfindlichkeit gegen Kälte verringert.

Hängt die Wirkung von Beta-Caryophyllen von den CB2-Rezeptoren ab?

• Mechanische Schmerzen: Ja, die Wirkung ist CB2-Rezeptor-abhängig, wie die Blockade durch den CB2-Antagonisten (SR144528) und die Wirksamkeit des CB2-Agonisten (GW405538) bestätigten.
• Kälteinduzierte Schmerzen: Nein, hier wirkt BCP über einen CB2-unabhängigen Mechanismus, vermutlich über antioxidative Eigenschaften oder die Aktivierung von PPARγ-Rezeptoren.

Wie wirkt Beta-Caryophyllen gegen Entzündungen und oxidativen Stress?

BCP zeigte entzündungshemmende und antioxidative Effekte durch:

• Reduktion von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF, IL-1β).
• Senkung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Nervenzellen schädigen.
• Verminderung oxidativer Schäden im Rückenmark.

Beeinträchtigt Beta-Caryophyllen die Wirkung der Chemotherapie?

Die Studie zeigte, dass BCP die Wirksamkeit von Oxaliplatin (OXA) nicht beeinflusst:

• Keine Verringerung der antitumoralen Wirkung: Tumorwachstum war in den Gruppen OXA und OXA+BCP gleich.
• Keine Veränderung des Blutbildes: BCP schädigte das Immunsystem nicht während der Chemotherapie.

Ist Beta-Caryophyllen ein vielversprechender Kandidat zur Behandlung von Neuropathie?

Die Autoren betonen, dass Beta-Caryophyllen (BCP) großes Potenzial als unterstützende Therapie gegen Oxaliplatin-induzierte Neuropathie (OIPN) zeigt, mit folgenden Eigenschaften:

• Lindert mechanische Schmerzen über CB2-Rezeptoren.
• Reduziert kälteinduzierte Schmerzen über einen CB2-unabhängigen Mechanismus.
• Schützt Nervenzellen vor oxidativen und entzündlichen Schäden.
• Beeinträchtigt nicht die Wirkung der Chemotherapie und ist sicher für das Immunsystem.

Endgültige Zusammenfassung:

Die Studie bestätigt, dass Beta-Caryophyllen (BCP) ein vielversprechender Kandidat für weitere Forschungen zur Behandlung von chemotherapiebedingter neuropathischer Schmerzsymptomatik ist. Seine:

• Wirksamkeit,
• Sicherheit und
• Duale Wirkung über CB2-abhängige und CB2-unabhängige Mechanismen

machen es zu einer potenziellen ergänzenden Therapie für Krebspatienten.

Quellenangaben (Referenzen):

• Agnes, J. P., dos Santos, B., das Neves, R. N., Luciano, V. M. M., Benvenutti, L., Goldoni, F. C., Schran, R. G., Santin, J. R., Quintão, N. L. M., & Zanotto-Filho, A. (2023). β-Caryophyllene Inhibits Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy in Mice: Role of Cannabinoid Type 2 Receptors, Oxidative Stress and Neuroinflammation. Antioxidants (Basel), 12(10), 1893. https://doi.org/10.3390/antiox12101893
  
  https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10604080/